行业动态

四氟络草胺合成工艺简介

物化性质

四氟络草胺的IUPAC化学名称：(3S,4S)-2′-氟-1-甲基-2-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酰苯胺；CAS登录号：2053901-33-8；分子式：C19H16F4N2O2；相对分子质量：380.34

作用机理和应用

四氟络草胺是富美实研发的一种除草剂，具有全新的作用机理，为二氢乳清酸脱氢酶（Dihydroorotate dehydrogenase；DHODH）抑制剂。2021年，国际除草剂抗性行动委员会（HRAC）和美国杂草科学协会（WSSA）将其归类至第28组（HRAC/WSSA Group 28），它是进入该组中的第1个有效成分（唯一一个化合物）。四氟络草胺适用于移栽水稻和直播水稻田，整季防除水稻田重要的禾本科杂草，如大狗尾草（Setaria faberi）、稗草（Echinochloa crus-galli）、马唐（Digitaria sanguinalis）、水稗（Echinochloa phyllopogon）、丛生千金子（Leptochloa fascicularis）等；对一些难除的阔叶杂草和莎草也有效；并能防除抗性杂草。

专利和国内登记情况

四氟络草胺是一个专利保护产品，富美实拥有其许多化合物专利，包括PCT专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等。

PCT专利：WO2015084796A1，申请于2014年12月2日，2034年12月1日到期。

欧洲专利：EP3077374，申请于2014年12月2日，2034年12月1日到期。

美国专利：US2016297756，申请于2014年12月2日，2034年12月2日到期。

中国专利：CN106414403B（ZL201480074726.8），申请于2014年12月2日，2034年12月1日到期；发明名称：吡咯烷酮除草剂。

国内暂未登记，目前属于合作推广阶段。    

合成工艺

根据逆合成分析，四氟络草胺的合成可以通过两个酰胺键和一个苄位C-C键的形成来合成，其中手型碳的合成通常可以通过还原或加成反应获得，如加氢，亲核试剂加成等等；也可以用过自然界的手型获得，如氨基酸、糖等；还可以通过手型拆分得到。

根据四氟络草胺的原创化合物专利中报道的合成工艺，该化合物的合成通过以下步骤。

1、制备1-[(E)-2-硝基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯

向搅拌的3-(三氟甲基)苯甲醛(12 .2g，70 .1mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硝基甲烷 (4 .34g，71 .1mmol)。将混合物冷却至2℃，并且在15分钟内滴加50％的氢氧化钠(5 .65g，70 .6mmol)的24 .3mL水溶液。注意到放热，并且加入附加的冰，以使温度保持低于10℃，同时再搅拌1h。将反应混合物倾注到75mL(75mmol)的1N盐酸中，用10mL甲醇/水淋洗烧瓶。将猝灭的反应混合物转移至分液漏斗中，并且用150mL甲苯提取。分离出水层，并且真空浓缩以获得15 .84g黄色的油。将由此获得的中间体(15 .84g，67 .3mmol)吸收于160mL二氯甲烷中。将溶液冷却至3℃，并且经由移液管加入50mL二氯甲烷溶液形式的甲磺酰氯(8 .03g，71 .1mmol)。然后在50分钟内滴加三乙胺(14 .2g，140mmol)的50mL二氯甲烷溶液，并且将所得溶液搅拌2h。将反应混合物倾注到150mL(150mmol)的1N盐酸中，并且转移至分液漏斗中。分层并且将有机层用150mL水洗涤，然后过滤。将有机层减压浓缩，并且将粗制固体用己烷研磨，以获得12 .09g黄色固体状产物。    

2、制备2-[(1S)-2-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙二酸1，3-二乙酯

向搅拌的 1-[ (E) -2-硝基乙烯基 ]-3- (三氟甲基)苯 (即步骤1的产物，3g，13 .8mmol)和丙二酸二乙酯(3 .319g，20 .7mmol)的混合物的甲苯(1 .5mL)溶液中，加入二[(R，R)-N，N′-二苄基环己烷-1，2-二胺]溴化镍(II) (如J .Am .Chem .Soc .2005，127，9958-9959中所述制备；0 .111g，0 .1mmol)。将所得溶液在55℃下搅拌16h。将所述溶液用二氯甲烷(20mL)稀释，并且减压浓缩于硅胶上，并且经由层析纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱以获得3 .6g淡黄色油。er= 94∶6。

3、制备(3R，4S)-2-氧代基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷羧酸乙酯

将搅拌的2-[(1S)-2-硝基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙二酸1，3-二乙酯(即步骤2的产物，3 .24g，8 .48mmol)、氯化镍(II)六水合物(2 .01g，8 .48mmol)和乙醇(60mL)的混合物在冰浴中冷却，并且在5分钟内以0 .5g份用硼氢化钠(0 .97g，25 .8mmol)处理。将所得混合物在26℃下搅拌18h。然后加入饱和氯化铵溶液(120mL)和乙酸乙酯(120mL)，将所述混合物搅拌1h，然后过滤通过 硅藻土助滤剂滤垫以去除不溶性颗粒。分离滤液层，并且用乙酸乙酯(2×100mL)提取水层。将合并的有机提取物用饱和氯化铵溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压浓缩，以获得稠厚黄色油状标题化合物(2 .66g)，其无需纯化即可使用。    

4、制备(3R，4S）-2-氧代基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷羧酸

将(3R，4S)-2-氧代基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷羧酸乙酯(即步骤3的产物，2 .66g，8 .8mmol)和氢氧化钠水溶液 (50重量％，2 .12g，26 .5mmol)的混合物的乙醇(30mL)溶液在26℃下搅拌18h。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙醚(2×50mL)提取。水相用浓盐酸酸化至pH 2，并且用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并的二氯甲烷提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且减压浓缩以获得白色固体状标题化合物(2 .05g)。

5、制备(4S）-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮

将(3R，4S)-2-氧代基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷羧酸(步骤4的产物，1 .5g，5 .5mmol)和甲苯-4-磺酸(0 .010g，0 .055mmol)的混合物的甲苯(12mL)溶液在90℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩以获得澄清的油(1 .29g)。所述粗制产物无需进一步纯化即可使用。

6、制备(4S)-1-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮

向(4S)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮(即步骤A的产物，1 .29g，5 .6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中分批加入氢化钠(60％的矿物油分散体，0 .25g，6 .2mmol)。将所述混合物搅拌10min，然后加入碘甲烷(0 .88mL，14 .1mmol)。将溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并且用乙醚(2×50mL)提取。有机层用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并且减压浓缩。将粗制残余物在硅胶上层析，用0-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，以获得淡褐色油(0 .775g)。    

7、制备(3S，4S)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-2-氧代基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷甲酰胺

将(4S)-1-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮(即步骤B的产物，0 .350g，1 .44mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却至-78℃。向该混合物中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1 .6mL，1 .6mmol，为1M的四氢呋喃溶液)，并且将所得溶液搅拌30min。接着滴加1-氟-2-异氰酸苯酯(0 .17mL，1 .44mmol)，并且将所述溶液在-78℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭，温热至环境温度，并且将水层用乙酸乙酯(3×25mL)提取。将有机层合并，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并且减压浓缩于硅胶上。将粗制残余物在硅胶上层析，用0至40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，以获得淡粉红色固体(0 .223g)。

上述步骤为化合物专利中合成步骤，步骤5将(3R，4S）-2-氧代基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷羧酸脱羧转化成(4S)-1-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮可能考虑的是避免下一步N-甲基化对羧酸有影响，更主要的原因是该专利是化合物专利，这样更方便做出更多的化合物，不是生产工艺路线。可以对上述路线进行改进，获取更加有价值的生产路线，步骤4得到(3R，4S)-2-氧代基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯烷羧酸乙酯之后可以进行N-甲基化，然后羧酸甲酯水解，再与2-氟苯胺进行酰胺化反应，得到四氟络草胺。本公司工艺人员根据结构，也设计了一条相对简便的工艺路线，如下。    

改路线通过烯烃的不对称加成得到手型碳结构，再进行N-甲基化，水解，酰胺反应等得到产物。当然改路线起始原料也是需要合成（硝基乙酸与三氟甲基苯傅克反应），不易采购。

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